【人物与科研】华中科技大学罗亮教授课题组：双功能高效光敏剂用于光动力治疗和抗癌效果的实时监测

导语

在当前的肿瘤治疗中，开发高效、低毒副的新型治疗手段与治疗效果实时监测与一体的诊疗一体化策略具有重大的研究意义。目前报道的诊疗体系中，大多数是将多种不同的功能分子包载在一个载药系统中，比如纳米载体。但是，这种方法面临着很多问题，比如，稳定性差、重复性不高，以及有限的载药和释药效率等。并且目前大部分的诊疗体系针对的是术前指导及释药行为的报道，然而对治疗效果的评价往往需要借助MRI、CT等辅助检测来观察肿瘤的大小，这种评价方法需要一定时间的等待期，对于早期治疗效果的诊断收效甚微，一旦预定方案治疗失败，可能会来不及进行第二方案的治疗，导致错失最佳治疗时间。因此，设计简单、高效、低毒副，并可以快速监测早期治疗效果的诊疗方案是一个具有挑战性的难题。近日，华中科技大学罗亮教授、孟凡玲副教授课题组与南开大学丁丹教授和香港科技大学唐本忠院士课题组合作共同在该研究领域取得了新突破，相关研究成果发表于Adv. Funct. Mater.（DOI: 10.1002/adfm.201902673）。

罗亮教授课题组简介

课题组主要研究方向为生物医用高分子材料、化学生物传感材料与器件、纳米药物制剂以及淀粉样蛋白的抑制与检测。近两年在光动力药物的制备和应用研究方面以及淀粉样蛋白新型抑制剂的研发上取得了一系列的进展（Adv. Funct. Mater., ACS Appl. Mater. Interfaces, Bioconjugate Chem., Chem. Eur. J., ACS Biomater. Sci. Eng.等），并申请专利二十余项。

罗亮教授简介

罗亮，现任华中科技大学国家纳米药物工程技术研究中心PI，生命科学与技术学院教授、博士生导师。2009年在美国纽约州立大学石溪分校取得化学博士学位，2009-2012年在美国明尼苏达大学化工材料系进行博士后研究，2012-2015年在美国百时美施贵宝制药公司研发中心任职研究员，并担任美国康涅尼格州中美医药开发协会会长。

前沿科研成果

双功能高效光敏剂用于光动力治疗和抗癌效果的实时监测

光动力治疗作为高效、低毒副新型治疗手段中的一种，引起了广大科学家的关注。光动力的治疗与实时监测更是对光动力治疗的发展带来了更大的应用前景。光动力诊疗的关键元素为光敏剂和荧光报告探针。光敏剂用来产生ROS并杀死肿瘤细胞，然后荧光分子用来报告细胞的死亡。之前有工作报道用caspase响应性的多肽将光敏剂与荧光探针结合来实现对治疗效果的评估，但是这大大增加了体系的复杂程度和操作难度，限制了其在动物体内的进一步应用（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 18580; J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 2546; Chem. Commun. 2015, 51, 8626）。因此，华中科技大学罗亮教授、孟凡玲副教授课题组与南开大学丁丹教授和香港科技大学唐本忠院士课题组合作设计合成了一种双功能的小分子光动力治疗光敏剂TPCI，不管是在体内还是体外，它不仅可以进行高效的光动力治疗，并且还可以通过其荧光变化实时反应治疗情况。

图1. TPCI分子的合成及光动力诊疗机理示意图

（来源：Adv. Funct. Mater.）

三苯胺作为含有三个苯环转子的非平面结构，是构建聚集诱导发光分子的有效基团。并且以往文献报道，以三苯胺为给体的一系列有机小分子结构，如D-π-A，A-π-D-π-A，在光照下具有产生活性氧的能力，可以有效促进细胞的死亡。TPCI中带正电荷的吡啶盐可以大幅增加化合物的水溶性，并且和DNA具有很好的亲和作用。

  图2. TPCI的ROS产生能力、与DNA的结合能力及其光物理性能

（来源：Adv. Funct. Mater.）

光敏剂TPCI在水溶液中的单线态氧量子产率可达98.6%。与商用光敏剂孟加拉红相比，具有更高的效率和更好的光稳定性。此外，TPCI与DNA有很强的结合能力，其结合常数高达到5.68×10⁸ M^-1，并且TPCI与DNA结合后，光照下可以激发其聚集诱导荧光。

图3. TPCI的光毒性实验

（来源：Adv. Funct. Mater.）

TPCI的暗毒性较弱，但TPCI对一系列的肿瘤细胞具有很强的光动力杀伤能力。在光通量非常低的情况下（460 nm, 4mW cm^-2, 10 min），这些肿瘤细胞的IC₅₀值均不超过300 nM。但相同条件下，TPCI对正常细胞表现出较小的光毒性，体现了较好的肿瘤细胞选择性。

图4. TPCI在进行光动力治疗的同时可以反馈肿瘤细胞的死亡

（来源：Adv. Funct. Mater.）

在活细胞中TPCI分布在细胞质中，荧光很弱，在光动力过程中，细胞逐渐死亡，细胞核核膜的通透性改变，TPCI可以成功进入到细胞核并与核内的DNA相互作用，使其聚集诱导荧光增强，整个过程只需要15 s。

图5. H22荷瘤小鼠光动力治疗及治疗效果早期监测

（来源：Adv. Funct. Mater.）

图6. 荷黑色素瘤小鼠光动力治疗及治疗效果早期监测

（来源：Adv. Funct. Mater.）

最后，作者建立了两种荷瘤小鼠模型（肝癌H22和黑色素瘤B16H10）来验证其光动力治疗与诊断效果。实验证明，TPCI在光动力治疗下不仅可以高效地抑制小鼠肿瘤的生长，而且还可以通过治疗前后瘤内荧光的变化实时反馈治疗效果，对治疗早期的诊断具有重要意义。

总结：

TPCI作为集光动力治疗与治疗效果早期诊断于一体的双功能小分子光敏剂，在光动力诊疗中表现出了潜在的应用前景，并且为设计具有多功能的单分子光动力诊疗药物提供了一个新的范式。该工作以“A Dual‐Functional Photosensitizer for Ultraefficient Photodynamic Therapy and Synchronous Anticancer Efficacy Monitoring”为题发表在Adv. Funct. Mater. DOI: 10.1002/adfm.201902673）上。华中科技大学高玉婷博士，博士生王修霞为共同第一作者。通讯作者为华中科技大学罗亮教授、孟凡玲副教授、南开大学丁丹教授以及香港科技大学唐本忠院士（论文作者：Yuting Gao, Xiuxia Wang, Xuewen He, Zhenyan He, Xiang Yang, Sidan Tian, Fanling Meng, Dan Ding, Liang Luo, and Ben Zhong Tang）。该工作得到了科技部、国家自然科学基金委和中国博士后科学基金的资助。

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